申博游戏登入:解开大脑“冷静”机制,靶向药物筛选有据可循

2020-06-29 18:22:38 来源: 科技日报 作者: 江耘

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    洪恒飞 柯溢能 科技日报记者 江耘
    29日,记者从浙江大学获悉,该校基础医学院、浙江省免疫与炎症疾病重点实验室张岩研究员课题组联合华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰课题组在国际知名期刊《细胞研究》上发表封面论文,首次报道了人源全长异源二聚体GABAB受体的多种状态的精细三维空间结构,阐明了GABAB受体的激活机制。该研究成果为基于结构的药物设计提供了解析度最高的模板,为今后靶向GABAB受体的药物研发奠定了重要基础。
作为重要的药物靶点,目前近40%的药物通过G蛋白偶联受体(GPCR)发挥药效。其中,代谢型γ—氨基丁酸受体(GABAB)是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质受体,参与大脑冷静的调控,一旦失调会导致癫痫、焦虑、抑郁等众多神经和精神疾病。由于候选药物通常无法精准识别GABAB受体,加之目前缺少C型GPCR高分辨的三维结构,为高特异性的药物筛选以及设计带来了巨大的挑战。
浙大科研人员通过冷冻电镜技术成功解析GABAB受体在非激活状态和激活状态复合物的高分辨结构,发现GABAB受体与其他GPCR家族受体以单体形式存在不同,它由“两扇门”组成并协同发挥作用——一扇门上可接收药物信号,然后再通过另一扇门信号传向细胞内。张岩带领课题组还发现,GABAB受体底部有一个特定的“门洞”,能够让药物认准GABAB受体。
张岩表示,课题组由此揭示了新颖的G蛋白偶联受体激活机制,科学家可根据此次解析出的高分辨结构设计改造获得高特异性的药物候选分子,也可以通过计算机辅助的方式进行药物筛选。“结构药理学应用前景广阔,比如课题组此前参与解析了瑞德西韦与新冠病毒复制机器RNA聚合酶的空间结构,对下一阶段精准设计疗效好、副作用小的药物有重要意义。”
代谢型GABAB受体激活机制的结构基础 课题组供图
瑞德西韦抑制新冠病毒活性的结构基础 课题组供图
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责任编辑:陈可轩

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